Автор / 1,2 Ху Жун 1 Хол барабан Барабан Сун Сюэчжи перед первым туром Цзиньсун 1 – Новый 1, 2
【Аннотация】Боросиликатное стекло является широко используемым упаковочным материалом и контейнером для растворов в фармацевтической промышленности.Хотя оно обладает характеристиками высокой стойкости, такими как гладкость, коррозионная стойкость и износостойкость, ионы металлов и силанольные группы, содержащиеся в боросиликатном стекле, все же могут взаимодействовать с лекарствами.При анализе химических препаратов с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) типичным инъекционным флаконом является боросиликатное стекло.При исследовании влияния стеклянных флаконов ВЭЖХ трех марок на стабильность солифенацина сукцината, являющегося слабощелочным соединением, установлено, что адсорбция к щелочным препаратам существует в стеклянных флаконах разных производителей.Адсорбция в основном обусловлена взаимодействием протонированной аминогруппы и диссоциативной силанольной группы, чему способствует присутствие сукцината.Добавление соляной кислоты может десорбировать лекарственное средство, а добавление соответствующей пропорции органических растворителей может предотвратить адсорбцию.Целью данной статьи является напомнить предприятиям, занимающимся тестированием наркотиков, о необходимости обратить внимание на взаимодействие между щелочными лекарствами и стеклом, а также уменьшить отклонение данных и исследовательскую работу по отклонениям, вызванным отсутствием знаний о адсорбционных характеристиках стеклянных бутылок в процесс анализа наркотиков.
Ключевые слова: солифенацина сукцинат, аминогруппа, стеклянные флаконы для ВЭЖХ, адсорбент.
Стекло как упаковочный материал обладает такими преимуществами, как гладкость, простота удаления и устойчивость к коррозии. Коррозия, износостойкость, стабильность объема и другие преимущества, поэтому оно широко используется в фармацевтической промышленности.Медицинское стекло делится на натриево-кальциевое стекло и боросиликатное стекло в зависимости от содержащихся в нем различных компонентов.Среди них натриево-известковое стекло содержит 71–75% SiO2, 12–15% Na2O, 10–15% CaO;Боросиликатное стекло содержит 70–80% SiO2, 7–13% B2O3, 4–6% Na2O и K2O и 2–4% Al2O3.Боросиликатное стекло обладает превосходной химической стойкостью благодаря использованию B2O3 вместо большей части Na2O и CaO.
Из-за своей научной природы он был выбран в качестве основного контейнера для жидкого лекарства.Однако боро-силиконовое стекло, даже при его высокой стойкости, все же может взаимодействовать с лекарственными средствами. Существует четыре общих механизма реакции:
1) Ионный обмен: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ в стекле подвергаются ионному обмену с H3O+ в растворе, и происходит реакция между обмененными ионами и лекарственным средством;
2) Растворение стекла: фосфаты, оксалаты, цитраты и тартраты ускоряют растворение стекла и вызывают силициды.и Al3+ переходит в раствор;
3) Коррозия: ЭДТА, присутствующая в растворе лекарственного средства (ЭДТА), может образовывать комплекс с двухвалентными ионами или трехвалентными ионами в стекле.
4)Адсорбция: на поверхности стекла имеется разорванная связь Si-O, которая может адсорбировать H+.
Образование OH- может образовывать водородные связи с определенными группами лекарства, в результате чего лекарство адсорбируется на поверхности стекла.
Большинство химических веществ содержат слабоосновные аминные группы. При анализе химических препаратов с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) обычно используется флакон автосамплера для ВЭЖХ, изготовленный из боросиликатного стекла, а присутствие SiO- на поверхности стекла будет взаимодействовать с протонированной аминной группой. Если плотность препарата уменьшится, результаты анализа будут неточными, а лабораторная ООС (вне спецификации).В этом отчете в качестве объекта исследования используется слабоосновный (pKa 8,88[2]) препарат солифенацина сукцинат (структурная формула показана на рисунке 1), а также влияние нескольких флаконов для инъекций из янтарного боросиликатного стекла, представленных на рынке, на анализ лекарственного средства. расследуется.и с аналитической точки зрения найти решение проблемы адсорбции таких лекарств на стекле.
1. Тестовая часть
1.1Материалы и оборудование для экспериментов
1.1.1 Оборудование: Высокоэффективный аппарат Agilent с УФ-детектором
Жидкостная хроматография
1.1.2 Экспериментальные материалы: API солифенацина сукцинат был произведен компанией Alembic.
Фармасьютикалс Лтд. (Индия).Стандарт солифенацина (чистота 99,9%) был приобретен у USP.Дигидрофосфат калия, триэтиламин и фосфорная кислота класса AR были приобретены у China Xilong Technology Co., Ltd. Метанол и ацетонитрил (оба класса ВЭЖХ) были приобретены у Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Полипропиленовые (ПП) бутылки были приобретены у ThermoScientific (США). и янтарные стеклянные флаконы для ВЭЖХ емкостью 2 мл были приобретены у Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. и Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C используются ниже). для представления различных источников стеклянных флаконов соответственно).
1.2 Метод анализа ВЭЖХ
1.2.1 Сукцинат солифенацина и свободное основание солифенацина: хроматографическая колонка isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 мм × 100 мм, 3 мкм.С фосфатным буфером (навесить 4,1 г дигидрофосфата калия, взвесить 2 мл триэтиламина, добавить его к 1 л сверхчистой воды, перемешать до растворения, использовать фосфорную кислоту (рН доводят до 2,5)-ацетонитрил-метанол (40:30:30) как подвижная фаза,
Рисунок 1. Структурная формула солифенацина сукцината.
Рисунок 2. Сравнение площадей пиков одного и того же раствора солифенацина сукцината в полипропиленовых и стеклянных флаконах трех производителей A, B и C.
температура колонки 30°C, скорость потока 1,0 мл/мин, объем ввода 50 мл. Длина волны детектирования 220 нм.
1.2.2 Проба янтарной кислоты: использование колонки YMC-PACK ODS-A 4,6 мм × 150 мм, 3 мкм, 0,03 моль/л фосфатного буфера (доведенного до pH 3,2 с помощью фосфорной кислоты)-метанол (92:8) в качестве подвижной фазы, поток скорость 1,0 мл/мин, температура колонки 55 °C, объем ввода 90 мл.Хроматограммы получали при 204 нм.
1.3 Метод анализа ИСП-МС
Элементы в растворе анализировались с использованием системы Agilent 7800 ICP-MS, режим анализа — He-режим (4,3 мл/мин), ВЧ-мощность — 1550 Вт, скорость потока плазменного газа — 15 л/мин, скорость потока газа-носителя. составила 1,07 мл/мин.Температура тумана в помещении составляла 2°C, скорость подъема/стабилизации перистальтического насоса - 0,3/0,1 об/сек, время стабилизации образца - 35 с, время подъема образца - 45 с, глубина сбора - 8 мм.
Базовые приготовления
Раствор солифенацина сукцината: приготовлен на сверхчистой воде, концентрация 0,011 мг/мл.
1.4.2 Раствор янтарной кислоты: приготовлен на сверхчистой воде, концентрация 1 мг/мл.
1.4.3 Раствор солифенацина: растворяют сукцинат солифенацина в воде, добавляют карбонат натрия и после того, как раствор меняет цвет с бесцветного на молочно-белый, добавляют этилацетат.Затем слой этилацетата отделяли и растворитель выпаривали, получая солифенацин.Растворите соответствующее количество солифенацина в этаноле (5% этанола в конечном растворе), а затем разбавьте водой, чтобы получить раствор с концентрацией солифенацина 0,008 мг/мл (при этом раствор солифенацина сукцината содержится в растворе так же, как солифенацин). концентрация).
Результаты и обсуждение
·········································· ··
2.1 Адсорбционная способность флаконов для ВЭЖХ разных марок
Разливают один и тот же водный раствор сукцината солифенацина в полипропиленовые флаконы, и через определенные промежутки времени в одну и ту же среду вводили флаконы автосамплера трех марок и записывали площадь основного пика.Из результатов, представленных на рисунке 2, видно, что площадь пика для флаконов из ПП стабильна и почти не меняется через 44 часа. , а площадь пика продолжает уменьшаться во время хранения.
Рисунок 3. Изменение площадей пиков водных растворов солифенацина, янтарной кислоты и солифенацина сукцината, хранящихся в стеклянных и полипропиленовых флаконах.
Для дальнейшего изучения этого явления были использованы солифенацин, сукцинатная кислота, водные растворы солифенациновой кислоты и сукцината в стеклянных флаконах производителя Band PP для исследования изменения площади пика со временем, и одновременно стекло
Три раствора во флаконах индуктивно соединили с использованием масс-спектрометра Agilent 7800 ICP-MSPlasma для элементного анализа.Данные на рисунке 3 показывают, что в стеклянных флаконах в водной среде не адсорбировалась янтарная кислота, но адсорбировались свободное основание солифенацина и сукцинат солифенацина.Стеклянные флаконы адсорбируют сукцинат.Степень линацина сильнее, чем свободного основания солифенацина, в начальный момент сукцинат солифенацина и свободное основание солифенацина в стеклянных флаконах.Отношения площадей пиков растворов, содержащихся в ПП-флаконах, составили 0,94 и 0,98 соответственно.
Обычно считается, что поверхность силикатного стекла может поглощать некоторое количество воды, которую некоторое количество воды объединяет с Si4+ в виде ОН-групп с образованием силанольных групп. Ионы Na+ и щелочноземельных металлов (таких как Ca2+) могут перемещаться, когда позволяют условия, особенно ионы щелочных металлов легко текут, могут обмениваться с H+, адсорбированным на поверхности стекла, и переноситься на поверхность стекла с образованием силанольных групп [3-4].Следовательно, увеличение концентрации H+ может способствовать ионному обмену, приводя к увеличению силанольных групп на поверхности стекла.По таблице 1 видно, что содержание B, Na и Ca в растворе варьируется от высокого до низкого.являются янтарная кислота, солифенацин сукцинат и солифенацин.
образец B (мкг/л) Na(мкг/л) Ca(мкг/л) Al(мкг/л) Si(мкг/л) Fe(мкг/л)
вода 2150 3260 20 Нет обнаружения 1280 4520
Раствор янтарной кислоты 3380 5570 400 429 1450 139720
Раствор солифенацина сукцината 2656 5130 380 Не обнаружено 2250 2010
раствор солифенацина 1834 2860 200 Не обнаружено 2460 Не обнаружено
Таблица 1 Элементные концентрации солифенацина сукцината, водных растворов солифенацина и янтарной кислоты, хранящихся в стеклянных флаконах в течение 8 суток
Кроме того, из данных таблицы 2 видно, что после хранения в стеклянных бутылках в течение 24 ч растворенная pH жидкости повысилась.Это явление очень близко к приведенной выше теории.
№ флакона. Скорость восстановления после хранения в стекле в течение 71 часа.
(%) Коэффициент восстановления после корректировки PH
Флакон 1 97,07 100,35
Флакон 2 98,03 100,87
Флакон 3 87,98 101,12
Флакон 4 96,96 100,82
Флакон 5 98,86 100,57
Флакон 6 92,52 100,88
Флакон 7 96,97 100,76
Флакон 8 98,22 101,37
Флакон 9 97,78 101,31
Таблица 3. Ситуация десорбции сукцината солифенацина после добавления кислоты
Поскольку Si-OH на поверхности стекла может диссоциировать на SiO-[5] при pH 2~12, тогда как солифенацин возникает в N в кислой среде. Протонирование (измеренный pH водного раствора сукцината солифенацина составляет 5,34, значение pH солифенацина раствор составляет 5,80), а разница между двумя гидрофильными взаимодействиями приводит к адсорбции лекарственного средства на поверхности стекла (рис. 3), солифенацин со временем адсорбируется все больше и больше.
Кроме того, Бэкон и Рэггон [6] также обнаружили, что в нейтральном растворе оксикислоты с гидроксильной группой в положении относительно карбоксильной группы. Солевые растворы могут экстрагировать окисленный кремний.В молекулярной структуре сукцината солифенацина имеется гидроксильная группа относительно положения карбоксилата, которая атакует стекло, экстрагирует SiO2 и разрушает стекло.Поэтому после солеобразования с янтарной кислотой адсорбция солифенацина в воде становится еще более очевидной.
2.2 Методы предотвращения адсорбции
Время хранения pH
0ч 5.50
24 часа 6.29
48 часов 6.24
Таблица 2 Изменение pH водных растворов солифенацина сукцината в стеклянных флаконах
Хотя ПП-флаконы не адсорбируют сукцинат солифенацина, Но во время хранения раствора в ПП-флаконе генерируются другие пики примесей, а продление времени хранения постепенно увеличивает площадь пика примеси, что приводит к помехам при обнаружении основного пика. .
Следовательно, необходимо изучить метод, который может предотвратить адсорбцию стекла.
Возьмите 1,5 мл водного раствора солифенацина сукцината в стеклянный флакон.После помещения в раствор на 71 час скорость восстановления была низкой.Добавьте 0,1 М соляную кислоту, доведите pH примерно до 2,3, исходя из данных Таблицы 3. Видно, что все скорости восстановления вернулись к нормальным уровням, что указывает на то, что реакция адсорбции при хранении может ингибироваться при более низком pH.
Другой способ – уменьшить адсорбцию путем добавления органических растворителей.Вносят 10%, 20%, 30%, 50% метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил готовили в концентрации 0,01 мг/мл в сукцинатной жидкости солифенацина.Вышеуказанные растворы были помещены в стеклянные и полипропиленовые флаконы соответственно.При комнатной температуре изучена его стабильность.Исследование показало, что слишком малое количество органического растворителя не может предотвратить адсорбцию, в то время как слишком большое количество органического растворителя приведет к ненормальной форме основного пика из-за эффекта растворителя.Для эффективного предотвращения адсорбции янтарной кислоты на стекле можно добавлять только умеренные органические растворители. Добавьте 50% метанола или этанола или 30–50% ацетонитрила, чтобы преодолеть слабое взаимодействие между препаратом и поверхностью флакона.
ПП флаконы Стеклянные флаконы Стеклянные флаконы Стеклянные флаконы Стеклянные флаконы
Время хранения 0ч 0ч 9,5ч 17ч 48ч
30% ацетонитрил 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% ацетонитрил 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% изопропанол 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% этанол 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% метанол 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Таблица 4. Влияние различных органических растворителей на адсорбцию стеклянных бутылок.
что солифенацин сукцинат предпочтительно сохраняется в растворе.Цифры таблицы 4
Показано, что при хранении солифенацина сукцината в стеклянных флаконах следует использовать
После разбавления раствора органического растворителя из приведенного выше примера сукцинат разливают в стеклянные флаконы.Площадь пика линацина в течение 48 часов такая же, как площадь пика флакона PP в 0 часов.Между 0,98 и 1,02 данные стабильны.
3.0 вывод:
Различные марки стеклянных флаконов для слабоосновного соединения янтарной кислоты Солифенацин вызывают разную степень адсорбции, адсорбция в основном обусловлена взаимодействием протонированных аминогрупп со свободными силанольными группами.Поэтому эта статья напоминает компаниям, занимающимся тестированием лекарств, о том, что во время хранения или анализа жидкости обязательно обращайте внимание на потерю лекарства: соответствующий pH разбавителя или подходящий pH разбавителя можно определить заранее.Например, для органических растворителей, чтобы избежать взаимодействия между основными лекарствами и стеклом, чтобы уменьшить погрешность данных во время анализа наркотиков и, как следствие, погрешность при расследовании.
[1] Нема С., Людвиг Дж.Д.Лекарственные формы – парентеральные препараты: том 3: регламент, валидация и будущее.3-е изд.ЦРК Пресс; 2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] Эль-Шами ТМ.Химическая стойкость стекол K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] Эль-Шами ТМ.Определяющая стадия деалкализации силикатных стекол.
Физхимическое стекло, 1973;14:18-19.
[5] Мэтес Дж., Фрисс В. Влияние рН и ионной силы на товиалы адсорбции IgG.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Бэкон ФР, Рэггон ФК.Продвижение атаки на стекло и кремнезем с помощью цитрата и
Другие анионы в нейтральном растворе.ВАРЕНЬЕ
Рисунок 4. Взаимодействие протонированной аминогруппы солифенацина и диссоциированных силанольных групп на поверхности стекла
Время публикации: 26 мая 2022 г.